目的：G蛋白偶联受体C5家族亚型D（GPRC5D）被认为是多发性骨髓瘤（MM）免疫治疗的一个有前景的表面靶点。本研究报告了抗GPRC5D嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发或难治性（R/R）MM患者的疗效和安全性。

方法：这项Ⅱ期、单臂研究纳入18~70岁的R/R MM患者。患者在接受2×10⁶/kg抗GPRC5D CAR-T细胞治疗前进行淋巴细胞清除。主要终点是达到总体缓解的患者比例，对符合条件的患者也进行了安全性评估。

结果：从2021年9月1日至2022年3月23日，33例患者接受了抗GPRC5D CAR-T细胞输注。中位随访5.2个月时，客观缓解率（ORR）为91%（30/33），包括11例（33%）严格完全缓解（sCR），10例（30%）完全缓解（CR），4例（12%）非常好的部分缓解（VGPR），5例（15%）部分缓解（PR）。在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗的9例患者中，全部观察到≥PR，包括2例既往接受过多次抗BCMA CAR-T细胞输注未缓解的患者。≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少（33[100%]）、贫血（17[52%]）和血小板减少（15[45%]）。33例患者中的25例（76%）发生了细胞因子释放综合征（CRS）（均为1级或2级），3例患者发生了神经毒性不良事件（1例2级和1例3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征[ICANSs]和1例3级头痛）。

结论：抗GPRC5D CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中显示出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性。对于抗BCMA CAR-T细胞治疗后进展或抗BCMA CAR-T细胞治疗无效的MM患者，抗GPRC5D CAR-T细胞疗法可能是一种潜在的替代选择。

活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）预后较差，且具有慢性激活CARD11-BCL10-MALT1（CBM）信号放大复合物，该复合物是由BCL10亚基聚合形成，受到ABC-DLBCL中体细胞突变的影响。在本研究中发现，BCL10突变至少可以分为两种功能不同的类型：CARD结构域的错义突变和C末端尾部的截断突变。截断突变破坏了黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白（MALT1）抑制BCL10聚合的一个基序，将MALT1捕获在其激活的纤维结合状态。CARD错义突变增强了BCL10纤维的形成，形成了稳定BCL10纤维的谷氨酰胺网络结构。BCL10突变体对上游CARD11激活的依赖性较低，因此表现出对BTK抑制剂的耐药性，而BCL10截断突变而非CARD突变体对MALT1抑制剂高度敏感。因此，BCL10突变是ABC-DLBCL中BTK抑制剂耐药的潜在生物标志物，可以根据不同突变类别的特定生化效应选择治疗方案，从而进一步实现精准治疗。

目的：套细胞淋巴瘤（MCL）常用的一线（1L）治疗包括对年轻患者采用以大剂量阿糖胞苷为基础的诱导治疗，随后进行自体造血干细胞移植（ASCT），以及对老年患者采用几种化学免疫治疗方案。ASCT在年轻患者中的作用以及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗后利妥昔单抗维持（MR）治疗一直存在争议。

方法：回顾性分析2011~2021年Flatiron Health电子记录来源的识别数据库中的4216例MCL数据，这些患者大多来自美国社区肿瘤机构，研究评估了患者的治疗方案和结局。ASCT和MR的疗效结果在来自12个学术中心的1168例患者组成的独立队列中得到验证。

结果：在3614例接受1L治疗的患者中，BR的使用率最高。在1265例患者中，30.5%接受了基于阿糖胞苷的诱导治疗，23.5%接受了ASCT。ASCT与至下一次治疗的真实世界时间（rwTTNT）（HR 0.84；95%CI，0.68~1.03；P=0.10）或总生存期（OS）（HR 0.86；95%CI，0.63~1.18；P=0.4）之间无显著关联。在符合MR治疗的患者中，与单纯BR相比，BR后MR与rwTTNT（HR 1.96；95%CI，1.61~2.38；P<0.001）和总生存期（HR 1.51；95%CI，1.19~1.92；P<0.001）较长相关。有效性结果在验证队列中一致。

结论：在这个主要为在美国社区接受治疗的大型患者队列中，只有1/4的年轻患者接受了阿糖胞苷或ASCT巩固治疗，这表明需要开发可在常规临床实践中有效实施的治疗方案。结合验证队列，支持未来进行在年轻患者中探索无ASCT巩固的方案的临床试验。一线BR或利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后，MR治疗可有效改善MCL患者预后。

在接受ASCT的R/R DLBCL中，使用Deauville评分的正电子发射断层扫描（PET）疗效评估具有预后效用。我们需要改进预测方法来识别预后不佳的患者，使这些患者可以更好地进行其他挽救治疗。我们研究了挽救治疗前和ASCT前各时间点的平均肿瘤体积（MTV）和最大标准化摄取值（SUVmax），以及两次扫描之间的定量变化（∆MTV和∆SUVmax）。

125例R/R DLBCL患者接受了挽救性免疫化疗和ASCT：80例患者接受了挽救治疗前PET，90例患者接受了ASCT前PET。中位随访5.6年时，5年无进展生存率（PFS）和OS分别为52%和65%。对于挽救治疗后PET残留病变阳性的患者，ASCT前MTV是PFS的显著负性预测因素（HR 1.19/100ml，P<0.001）和OS（HR 1.78/100ml，P<0.001）。同样，ASCT前的SUVmax与PFS呈负相关（HR 1.08，P<0.001）和OS（HR 1.08，P<0.001）。值得注意的是，挽救前的MTV和SUVmax以及∆MTV和∆SUVmax与PFS和OS无关。

总之，ASCT前MTV和SUVmax的预测价值高于ASCT后反应程度。对于R/R DLBCL患者，PET具有潜在指导治疗的应用价值。

参考文献：

1.Xia J, Li H, Yan Z, et al. Anti-G Protein-Coupled Receptor, Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial. J Clin Oncol. 2023；41(14):2583-2593.

2.Xia M, David L, Teater M, et al. BCL10 Mutations Define Distinct Dependencies Guiding Precision Therapy for DLBCL. Cancer Discov. 2022；12(8):1922-1941.

3.Martin P, Cohen JB, Wang M, et al. Treatment Outcomes and Roles of Transplantation and Maintenance Rituximab in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results From Large Real-World Cohorts. J Clin Oncol. 2023；41(3):541-554.

4.Campbell BA, Brown R, Lambertini A, et al. Are dynamic or fixed FDG-PET measures of disease of greater prognostic value in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma undergoing autologous haematopoietic stem cell transplantation?. Br J Haematol. 2023；201(3):502-509.

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